In 2006 (Duitsland) debuteert Messi op zeventienjarige leeftijd op het WK, als invaller in het duel met Servië en Montenegro. Hij maakt de 6-0, tevens de eindstand. In het laatste groepsduel met Nederland (0-0) is hij voor het eerst basisspeler. In de achtste finale wordt Mexico verslagen. In de kwartfinale tegen Duitsland blijft Messi op de bank. Argentinië verliest.
Vier jaar later (Zuid-Afrika 2010) is Messi als nummer 10 onder leiding van bondscoach Diego Maradona de grote man van Argentinië, dat zijn drie groepsduels wint. Via Griekenland bereikt het land de kwartfinale, waarin Duitsland (4-0) veel te sterk is. Messi, die in Zuid-Afrika niet één keer scoort, is in het laatste duel onzichtbaar.
Pas in 2014 (Brazilië) scoort Messi voor de tweede keer op een WK, in het eerste duel met Bosnië (2-1). Tegen Iran is Messi de 'matchwinner' (1-0), tegen Nigeria (3-2) is hij zelfs twee keer succesvol. In de volgende vier duels scoort Messi niet meer. Zwitserland, België en Nederland (na strafschoppen) worden desondanks verslagen. In de finale wint Duitsland in de verlenging.
Dan de afgang in Rusland, 2018. Tegen IJsland mist Messi een strafschop, tegen Nigeria maakt hij zijn enige doelpunt van het toernooi. Evenals in de voorgaande toernooien scoort hij niet in de knock-outfase.